Artykuły naukowe na temat wpływu steroidoterapii w DMD
Fragment artykułu z Pediatric Neurology 2013,
autorzy: Joseph M. Dooley, Susan A. Bobbitt, Elizabeth A. Cummings MD – Kanada:
Przy rutynowym stosowaniu glikokortykosteroidów wzrasta długowieczność pacjentów z dystrofią mięśniową Duchenne’a. Długotrwała terapia steroidami może mieć jednak niekorzystny wpływ na na dojrzewanie.
METODY: Oceniliśmy rozwój pokwitania u naszych pacjentów, którzy skończyli 14 lat i starszych, którzy stosowali deflazakort jako jedyny glikokortykosteroid. WYNIKI: połowa (6 z 12) z chłopców, których leczono deflazacortem miało opóźnienie pokwitania. Nie było różnicy w wieku zachorowania, dawki oraz czasu trwania terapii deflazakortem między chłopcami. WNIOSKI: Badanie to sugeruje, że opóźnione dojrzewanie płciowe powinny być brane pod uwagę w przyszłych badaniach, które dotyczą różnych dawek i schematów terapii deflazakortem w dystrofii Duchenne’a.
Streszczenie artykułu: Najnowsze badania dotyczące korzyści i negatywnych skutków stosowania glikokortykosteroidow codziennie versus np. co drugi dzień.
autorzy: Ricotti V1, Ridout DA, Scott E, Quinlivan R, Robb SA, Manzur AY, Muntoni F; NorthStar Clinical Network.
Badanie przeprowadzono w 17 ośrodkach na 360 chlopcach w wieku od 3 do 15 lat. Wyniki: średnia wieku utraty zdolności chodzenia w wieku 12 lat w przerywanej terapii i 14,5 lat w codziennym przyjmowaniu sterydów. Wskaźnik masy ciała był wyższy w codziennej terapii (1.79 do 2.19) niż w przerywanej (1.27 do 1.75) oraz ograniczenie wzrostu również wyższe w codziennej terapii (-1.75 do -2.19) niż w schemacie przerywanym (-0.90 do -0.49).
Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) jest sprzężoną z płcią, recesywnie dziedziczoną, wyniszczającą chorobą zwyrodnieniową mięśni. Szacunkowa częstość występowania wynosi 1 na 3500 do 6000 urodzonych chłopców. Średnia długość życia w DMD wynosi ok. 19-25 lat i jest ograniczona przez powikłania krążeniowe. Według przeprowadzonych badań stwierdzono, że występujący w DMD brak dystrofiny powoduje martwicę kardiomiocytów a następnie włóknienie co może prowadzić do postępującej rozstrzeni lewej komory i niewydolności serca. Kardiomiopatia w DMD wiąże się ze złym rokowaniem i stanowi przyczynę 20% do 40% wszystkich zgonów. Wiele przeprowadzonych dotychczas badań analizujących zahamowanie dysfunkcji lewej komory w dużej mierze koncentruje się na antagonistach układu renina – angiotensyna – aldosteron. Badania donoszą, iż sterydoterapia składająca się z deflazakortu lub prednizonu wiąże się z przedłużonym przeżyciem oraz poprawą frakcji wyrzutowej. Nie zbadano jednak wpływu steroidoterapii na zapobieganie i progresję kardiomiopatii oraz ogólne przeżycie. W związku z tym niniejsze badanie stara się ocenić wpływ sterydoterapii na śmiertelność z wszystkich przyczyn oraz dysfunkcję lewej komory w grupie chorych na dystrofię mięśniową Duchenne’a.
Przeprowadzono retrospektywne badanie kohortowe wśród pacjentów z DMD urodzonych między 1 stycznia 1972 r. a 31 grudnia 2006 r.. Obserwacje wykonywano w Klinice Chorób Nerwowo-mięśniowych w Centrum Rehabilitacji Uniwersytetu w Montrealu. Do badania kwalifikowano pacjentów z potwierdzoną dystrofią mięśniową Duchenne’a na podstawie delecji genu lub braku dystrofiny w biopsji.
Wszyscy pacjenci otrzymywali Inhibitor konwertazy angiotensyny i/lub bloker receptora angiotensyny II. O sterydoterapii decydowano po przedstawieniu możliwych korzyści jak i działań ubocznych. Składała się ona z deflazakortu w dawce 0,9 mg/kg/dobę lub prednizonu w dawce w zakresie od 0,5 do 0,75 mg/kg/dobę. Podczas włączania sterydów wszystkim pacjentom dołączano wapń (250 mg trzy razy dziennie) oraz witaminę D (400 j. m. na dobę).
Podczas przeprowadzanej co 6 miesięcy kontrolnej wizyty kardiologicznej wykonywano EKG i pomiar ciśnienia tętniczego, masy ciała, wzrostu. Oceniano rytm, odstęp PR, długość QRS, skorygowany odstęp QT (QTc). Punktem końcowym był zgon z każdej przyczyny. Zgon wtórny do zaostrzenie niewydolności serca stwierdzano w przypadku wystąpienia przynajmniej jednego z następujących: ortopnoe, duszność nocna, obrzęk płuc, narastające obrzęki obwodowe, pogorszenie funkcji nerek lub objawy radiologiczne zastoinowej niewydolności serca. Co 6-12 miesięcy wykonywano badanie echokardiograficzne serca oceniając wielkość oraz funkcję lewej komory. Funkcję lewej komory klasyfikowano zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa Echokardiografii jako norma (frakcja wyrzutowa (EF) ≥ 55%), lekko upośledzona (EF = 45% do 54%), średnio upośledzona (EF = 30% do 44%) lub poważnie upośledzona (EF ≤ 30%). Oceniano także frakcję skracania wsierdzia. Jako normę uznano ≥25%, nieznacznie upośledzoną 20 – 24%, umiarkowanie upośledzoną 15 – 19%, poważnie upośledzoną ≤ 15%.
W czasie trwania badania 86 pacjentów z rozpoznaniem DMD spełniło kryteria włączenia a 63 (73%) z nich zlecono sterydy. Pacjenci otrzymujący sterydoterapię poddawani byli systematycznej kontroli kardiologicznej. Stosowali oni inhibitory układu renina – angiotensyna – aldosteron. Średni wiek włączenia sterydoterapii wyniósł 8.6±3,5 lat. W przeciwieństwie do beta-blokerów rzadziej otrzymywali digoksynę i leki moczopędne. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w badaniu echokardiograficznym i elektrokardiograficznym pomiędzy pacjentami przyjmującymi i nieprzyjmującymi sterydów na początku badania.
Podczas badania w sumie zmarło 17 pacjentów (20%), siedmiu z 63 pacjentów (11%) otrzymujących sterydy i 10 z 23 pacjentów (43%) nie otrzymujących sterydów (p=0,0010). Średni wiek zgonu w grupie otrzymującej sterydy wyniósł 11,3 lat ± 3,6 w porównaniu z 11,3 l. ż. ± 5,1 nie otrzymujących sterydów (p=0,9671). Ogólne wskaźniki przeżycia po 5, 10 i 15 latach obserwacji wynosiły 100%, 98,0% i 78,6%, odpowiednio dla pacjentów otrzymujących sterydy wobec 100%, 72,1% i 27,9% dla pacjentów nieotrzymujących sterydoterapii (p=0,0005). Przyczyny śmierci wyglądały następująco odpowiednio dla grupy leczonej vs nieleczonej sterydami: niewydolność serca 0 vs 5 (22%) pacjentów, niewydolność oddechowa – 5 (8%) vs 4 (17%), zatorowość płucna – 1 (2%) vs 0, rak jądra – 1 (2%) vs 0. Sterydy redukowały ryzyko zgonu z powodu niewydolności serca (0% vs 22%, p<0,001). Nie zaobserwowano tej zależności dla niewydolności oddechowej oraz innych przyczyn. Pacjenci otrzymujący sterydy byli znacznie niżsi od nieleczonych sterydami (149±14 cm vs 167±11 cm, p<0,0001), uzyskiwali znacznie niższy wskaźnik masy ciała 19±7 kg/m2 vs 24±6 kg/m2, p=0,0017). Sterydoterapia nie wiązała się z różnicą masy ciała, ciśnienia krwi i tętna.
Kardiomiopatia wystąpiła łącznie u 21 (28%) pacjentów (7 z 63 pacjentów (11%) przyjmujących i 14 z 23 pacjentów (61%) nieprzyjmujących sterydów (p<0,0001)). 96,8%, 94,4% i 84,1% pacjentów na sterydoterapii nie rozwinęło kardiomiopatii w ciągu odpowiednio 5, 10 i 15 lat obserwacji w porównaniu z do 95,2%, 73,9% i 29,6% pacjentów nieotrzymujących sterydów (p<0,0001). Spadek frakcji wyrzutowej i skracania lewej komory w czasie badania był znacznie mniejszy wśród pacjentów przyjmujących w porównaniu z pacjentami bez sterydoterapii. W związku z tym, pacjenci otrzymujący sterydoterapię charakteryzowali się niższym rocznym przyrostem wymiarów końcoworozkurczowych lewej komory (+0,47 mm vs +0,92 mm/rok, p=0,0105). Sterydoterapia i dysfunkcja lewej komory nie miały istotnego wpływu na zmiany w elektrokardiogramie (tj. czas trwania odstępu PR, zespołu QRS i QTc). Nie występowały arytmie wymagające wszczepienia stymulatora.
Przeprowadzona analiza wieloczynnikowa uwzględniająca takie czynniki jak wiek, zastosowane leczenie farmakologiczne, pomiary echo- i elektrokardiograficzne wykazała istotny statystycznie związek sterydoterapii z 76% redukcją śmiertelności. Wyniki te odpowiadają innemu badaniu przeprowadzonemu na grupie 74 pacjentów. Prowadzący badanie wiązali to ze znacznie rzadziej występującą niewydolnością serca. Wśród pacjentów na sterydoterapii ryzyko wystąpienia noworozpoznanej kardiomiopatii z frakcją wyrzutową < 45 % wynosiło.
Podsumowując powyższe badanie dowodzi wpływ sterydoterapii na redukcję śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny w związku ze względu na spadek ryzyka nowopowstałej niewydolności serca.
Komentarz Prof. Tomasza Pasierskiego. Omawiane badanie nie było wprawdzie randomizowane, lecz korzyści osiągnięte w wyniku steroidoterapii nieuleczalnej wprawdzie dysfunkcji serca u chorych z dystrofią Duchenne’a zasługują na uwagę. Ważna obserwacja dotyczy faktu, że to leczenie wydłużało życie. Chorzy Ci znajdują się w Polsce najczęściej pod opieką neurologów i to ich właśnie należałoby uczulić na możliwość zastosowania takiego leczenia.
Stanowisko w sprawie refundacji preparatu Calcort TUTAJ